Supernatural raconte l'histoire de deux frères, Sam et Dean Winchester, chasseurs. Mais ne vous y faites pas, ce ne sont pas de simples chasseurs, leurs principales proies sont les esprits, démons et autres créatures surnaturelles. Ils sont notamment à la recherche de leur père, John, chasseur lui aussi qui poursuit la créature responsable de la mort de la mère des héros. L'anime reprend les deux premières saisons de la série télévisée tout en incluant des épisodes inédits racontant la jeunesse des frères Winchester et en gardant les meilleurs épisodes de la version tv.